{"id":44301,"date":"2021-07-22T14:41:07","date_gmt":"2021-07-22T12:41:07","guid":{"rendered":"https:\/\/www.h-its.org\/de\/?p=44301"},"modified":"2021-08-24T11:44:53","modified_gmt":"2021-08-24T09:44:53","slug":"die-evolution-von-dickdarmkrebs","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.h-its.org\/de\/2021\/07\/22\/die-evolution-von-dickdarmkrebs\/","title":{"rendered":"Computergest\u00fctzte Onkologie: Die Erforschung von Dickdarmkrebs"},"content":{"rendered":"\n

Dickdarmkrebs ist weltweit eine der h\u00e4ufigsten Krebsarten bei M\u00e4nnern und Frauen. Aufgrund der mikroskopischen Gr\u00f6\u00dfe der Strukturen im Dickdarm, aus denen Krebs entsteht, sind die genauen biologischen Prozesse w\u00e4hrend der Krebsentstehung klinisch unklar. Heidelberger und Leipziger Forscherinnen und Forscher haben nun mit Hilfe von Computersimulationen diese biologischen Prozesse der fr\u00fchen Darmkrebsentstehung modelliert. Die Simulationen helfen dabei, den sonst unsichtbaren Vorgang der Krebsentstehung zu entr\u00e4tseln. Die Forschungsergebnisse wurden jetzt in der Sonderausgabe \u201eFrontiers in quantitative cancer modeling\u201c der Fachzeitschrift \u201eComputational and Systems Oncology\u201c ver\u00f6ffentlicht.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Der menschliche Dickdarm besteht aus mehreren Millionen Zellen, die sich wie andere stark vermehrende Zellen in unserem K\u00f6rper schnell teilen. W\u00e4hrend der Teilung der Zellen k\u00f6nnen Mutationen auftreten, die das Verhalten der Zelle ver\u00e4ndern.<\/p>\n\n\n\n

Bestimmte Arten von Mutationen erm\u00f6glichen es der mutierten Zelle, sich h\u00e4ufiger als ihre Nachbarzellen ohne diese Mutation zu teilen. Nach einiger Zeit \u00fcberwuchern die mutierten Zellen die nicht mutierten Zellen im Dickdarm aufgrund ihrer schnell ansteigenden Zahl. Die mutierten Zellen k\u00f6nnen sogar eine ganze Dickdarmkrypte (auch Darmdr\u00fcse genannt) einnehmen, eine Ansammlung von einigen tausend Zellen in der Dickdarmwand. Diese einzelnen mutierten Krypten k\u00f6nnen sich dann zu einem Polypen oder Adenom (pr\u00e4kanzer\u00f6se Gewebeformationen, nach denen bei der Koloskopie gesucht wird) oder sogar zu einem Krebs entwickeln.<\/p>\n\n\n\n

Aktuelle Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass bestimmte mutierte Krypten der Ursprung von Dickdarmkrebs sind. Daher ist die Analyse dieser Mutationsprozesse innerhalb einer Krypte essenziell f\u00fcr das Verst\u00e4ndnis der fr\u00fchen Krebsentwicklung und kann erhebliche Auswirkungen auf die Krebspr\u00e4vention haben. Da die Dickdarmkrypten jedoch zu klein und zu zahlreich sind, k\u00f6nnen Wissenschaftler\/-innen diese genauen Entstehungsprozesse beim Menschen nicht direkt beobachten.<\/p>\n\n\n\n


Ein Team aus Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus Heidelberg und Leipzig hat nun ein Rechenmodell erstellt, um diese Mutationsprozesse innerhalb einer Dickdarmkrypte am Computer zu simulieren. Anhand dieser Computersimulationen l\u00e4sst sich analysieren, ob und wie schnell verschiedene sogenannte Treibermutationen, die eine Schl\u00fcsselrolle bei der Krebsentstehung spielen, eine Krypte \u00fcbernehmen. Die Forscherinnen und Forscher konzentrierten sich bei ihrer Arbeit auf das Lynch-Syndrom, eine genetische Erkrankung, die zu einem erh\u00f6hten Risiko f\u00fcr Darmkrebserkrankungen f\u00fchrt. Die Simulation wurde im Rahmen der Initiative \u201eMathematik in der Onkologie\u201c unter Beteiligung von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des HITS, der Universit\u00e4t Heidelberg und des Universit\u00e4tsklinikums Heidelberg<\/strong> durchgef\u00fchrt. Die Ergebnisse der Arbeit wurden jetzt in der Sonderausgabe \u201eFrontiers in quantitative cancer modeling\u201c der Zeitschrift Computational and Systems Oncology ver\u00f6ffentlicht. Die beiden Mathematiker Saskia Haupt<\/a><\/strong> und Vincent Heuveline<\/a><\/strong> (DMQ Gruppe am HITS<\/a> und EMCL Gruppe an der Universit\u00e4t Heidelberg<\/a>) haben die Forschungsergebnisse au\u00dferdem beim Online SMB Meeting<\/a>, der Jahrestagung der \u201eSociety for Mathematical Biology\u201c (Gesellschaft f\u00fcr Mathematische Biologie), vorgestellt.<\/p>\n\n\n\n

Die Suche nach Mutationen mit Hilfe des Computers<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Aufbauend auf bestehenden Ans\u00e4tzen, die bereits zur Simulation von gesundem Dickdarmgewebe verwendet werden, haben die Forscherinnen und Forscher jetzt auch aktuelle biomedizinische Daten und klinische Beobachtungen in ihr Modell mit einflie\u00dfen lassen, um die Computersimulationen f\u00fcr die Krypten so realistisch wie m\u00f6glich zu gestalten. In ihrer Arbeit bestimmte das Forscherteam das Potenzial verschiedener Mutationen, ganze Krypten zu \u00fcbernehmen, und untersuchte au\u00dferdem, wie die Mutationsausbreitung durch die Position der mutierten Zelle innerhalb der Krypte oder durch das Verhalten von Stammzellen beeinflusst wird.<\/p>\n\n\n\n

Die nun durchgef\u00fchrten Simulationen zeigen, dass simulierte Treibermutationen in einer aktiven Stammzelle fast immer innerhalb weniger Wochen die gesamte Dickdarmkrypte einnehmen. Je nach Lage der mutierten Zelle gibt es unterschiedliche M\u00f6glichkeiten, sich in der Krypte zu verbreiten, entweder von oben nach unten oder von unten nach oben (siehe Video). Die Forscherinnen und Forscher zeigten in ihren Simulationen, dass beide Szenarien theoretisch m\u00f6glich sind.<\/p>\n\n\n\n

Bottom-up-Prozess einer Treibermutation, die sich in einer Krypte ausbreitet. Die Krypte wird von einer Stammzelle am Boden der Krypte bev\u00f6lkert. Die Zellen im unteren Bereich der Krypte proliferieren, was zu einer Aufw\u00e4rtsbewegung der Zellen zum oberen Ende der Krypte f\u00fchrt. Nach einiger Zeit tritt am Boden der Krypte eine erste Treibermutation (hellgrau) auf, der eine weitere Mutation im gleichen Gen (dunkelgrau) folgt. Anschlie\u00dfend breitet sich diese Mutation recht schnell in der Krypte von unten nach oben aus. Dieser gesamte Prozess ist als Bottom-up-Morphogenese bekannt.<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n


Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass in einer Krypte immer eine aktive Stammzelle vorhanden ist, die nach einiger Zeit durch eine benachbarte Stammzelle ersetzt wird. In den durchgef\u00fchrten Simulationen beobachtete das Team folgendes Szenario: Wird eine mutierte Stammzelle durch eine nicht mutierte Stammzelle ersetzt, ist es m\u00f6glich, dass die vorherige Mutation die Krypte nicht \u00fcbernimmt oder sich zumindest die Ausbreitungszeit verl\u00e4ngert. Das bedeutet, dass ein Stammzellaustausch die Intaktheit von Krypten wiederherstellen und zur Beseitigung spezifischer Mutationen beitragen kann, die f\u00fcr Personen mit Lynch-Syndrom von besonderer Bedeutung sind. Mit anderen Worten: Ein Stammzellaustausch k\u00f6nnte erkl\u00e4ren, warum einige mutierte Krypten sich nicht weiter zu Krebs entwickeln. Die jetzigen Simulationen st\u00fctzen somit die Annahme, dass sich krebsartige Gewebsver\u00e4nderungen beim Lynch-Syndrom spontan zur\u00fcckbilden k\u00f6nnen.<\/p>\n\n\n\n

Die genaue Vorhersage der Zeitspanne, die f\u00fcr die \u00dcbernahme einer Krypte mit bestimmten Mutationen erforderlich ist, bildet die Grundlage f\u00fcr zuk\u00fcnftige Studien. Die Forscherinnen und Forscher werden sich in einem n\u00e4chsten Schritt insbesondere mit der Zeit befassen, die eine mutierte Krypte ben\u00f6tigt, um eine endoskopisch sichtbare L\u00e4sion zu werden. Au\u00dferdem werden sie analysieren, wie lange es normalerweise dauert, bis eine Mutation in einer Zelle einer Krypte auftritt. Diese Analysen sind wichtig, um Sch\u00e4tzungen \u00fcber die Dauer des gesamten Krebsentstehungsprozesses zu erhalten. Mit diesen Erkenntnissen wollen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler dann ma\u00dfgeschneiderte Behandlungsans\u00e4tze f\u00fcr Krebspatientinnen und -patienten mit Lynch-Syndrom sowie Menschen mit Lynch-Syndrom unterst\u00fctzen, die noch krebsfrei sind.<\/p>\n\n\n\n

Originalpublikation: <\/strong><\/p>\n\n\n\n

A computational model for investigating the evolution of colonic crypts during Lynch syndrome carcinogenesis<\/em>, Comput Syst Oncol. 2021; DOI: 10.1002\/cso2.1020<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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