{"id":6729,"date":"2011-08-01T11:30:54","date_gmt":"2011-08-01T09:30:54","guid":{"rendered":"http:\/\/www.h-its.org\/?p=6729"},"modified":"2019-03-22T12:15:20","modified_gmt":"2019-03-22T11:15:20","slug":"neue-peptide-zur-uberwindung-von-medikamentenresistenz-bei-ovarialkarzinomen","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.h-its.org\/de\/2011\/08\/01\/neue-peptide-zur-uberwindung-von-medikamentenresistenz-bei-ovarialkarzinomen\/","title":{"rendered":"Neue Peptide zur \u00dcberwindung von Medikamentenresistenz bei Ovarialkarzinomen"},"content":{"rendered":"

Italienische und deutsche Forscher haben Peptide entwickelt, die gegen die Protein-Protein-Kontaktfl\u00e4che eines Schl\u00fcsselenzyms der DNS-Synthese gerichtet sind. Das Enzym Thymidylat-Synthase ist wichtig f\u00fcr Krebswachstum. Durch einen neuartigen Mechanismus hemmen die Peptide das Wachstum der medikamentenresistenten Ovarialkarzinomzellen. Das interdisziplin\u00e4re Projekt wurde von Forschern der Universit\u00e4t Modena und Reggio Emilia (UNIMORE), der Universit\u00e4t Siena (UNISI) und des Heidelberger Instituts f\u00fcr Theoretische Studien (HITS) geleitet.<\/strong><\/p>\n

Heidelberg\/Modena\/Siena. Weltweit werden jedes Jahr bei mehr als 200.000 Frauen Ovarialkarzinome diagnostiziert. Die Industriel\u00e4nder sind st\u00e4rker betroffen: Ovarialkarzinome sind dort sogar die f\u00fcnfth\u00e4ufigste durch Krebs hervorgerufene Todesursache bei Frauen. Die Sterblichkeitsrate bei Ovarialkarzinomen ist hoch, da sie h\u00e4ufig erst sp\u00e4t diagnostiziert und schnell gegen Medikamente resistent werden. Einige klinisch bedeutsame und h\u00e4ufig in der Chemotherapie eingesetzte Krebsmedikamente hemmen die Thymidylat-Synthase, ein Schl\u00fcsselenzym der DNS-Synthese. Der Einsatz dieser Mittel f\u00fchrt jedoch h\u00e4ufig zu einer Medikamentenresistenz, so dass neue Verbindungen mit anderen Wirkmechanismen ben\u00f6tigt werden.<\/p>\n

Forscher aus Italien und Deutschland haben Octapeptide entwickelt, die spezifisch an die Protein-Protein-Kontaktfl\u00e4che der Thymidylat-Synthase binden. Die Thymidylat-Synthase besteht aus zwei identischen Polypeptidketten, das hei\u00dft, sie ist ein sogenanntes Homodimer. Die Peptide stabilisieren die inaktive Form des Enzyms, was einen neuartigen Mechanismus zur Hemmung homodimerer Enzyme darstellt. Mit diesen Peptiden gelingt es, das Zellwachstum sowohl medikamentenempfindlicher als auch medikamentenresistenter Krebszelllinien zu hemmen.<\/p>\n

Die Leitung der interdisziplin\u00e4ren Kooperation zwischen Wissenschaftlern in Italien und Deutschland lag bei Maria Paola Costi und Glauco Ponterini (Universit\u00e4t Modena und Reggio Emilia), Stefano Mangani (Universit\u00e4t Siena)\u00a0 sowie bei Rebecca Wade (Heidelberger Institut f\u00fcr Theoretische Studien HITS). Die Kooperation war Teil des LIGHTS-Projekts (\u201eLIGands to interfere with human TS\u201c), das vom 6. EU-Rahmenprogramm f\u00fcr Forschung, Technologische Entwicklung und Demonstration (FP6) gef\u00f6rdert wurde.<\/p>\n

Dabei entdeckten die Forscher einige Peptide, die die Thymidylat-Synthase hemmen, indem sie die Protein-Protein-Interaktionen modulieren. \u201eDie Peptidsequenzen entsprechen Teilen der Protein-Protein-Kontaktfl\u00e4che des Enzyms und hemmen die Enzymaktivit\u00e4t, indem sie an eine bisher unbekannte allosterische Bindungsstelle binden und nicht wie die klassischen Thymidylat-Synthase-Inhibitoren an das aktive Zentrum\u201c, erkl\u00e4rt Maria Paola Costi. Mit einer Kombination aus experimentellen und computergest\u00fctzten Ans\u00e4tzen konnten die Forscher zeigen, dass der Hemmmechanismus die inaktive Form des Enzyms stabilisiert, anders als\u00a0 bisher bekannte Inhibitoren, die\u00a0 Protein-Protein-Kontaktfl\u00e4chen blockieren.<\/p>\n

Mit den neuen Peptiden ist es m\u00f6glich, die Aktivit\u00e4t der intrazellul\u00e4ren Thymidylat-Synthase und das Karzinomzellwachstum zu hemmen, ohne dabei die Konzentration des Enzyms zu erh\u00f6hen. Dadurch unterscheiden sie sich von den bereits vorhandenen Medikamenten, die bei der Behandlung von Ovarialkarzinomen zum Einsatz kommen. \u201eDiese Beobachtung deutet auf den potenziellen Wert dieser Peptide bei der \u00dcberwindung der Medikamentenresistenz hin\u201c, so Rebecca Wade. \u201eAllerdings sind die zellul\u00e4ren Effekte noch nicht vollst\u00e4ndig erforscht.\u201c In weiteren Schritten m\u00fcssen die gefundenen Verbindungen optimiert und ihr zellul\u00e4rer Aktionsmechanismus im Detail analysiert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit er\u00f6ffnen neue Perspektiven f\u00fcr die Entwicklung von Medikamenten gegen Krankheiten wie Ovarialkarzinome.<\/p>\n

Abbildung:<\/h2>\n

Kristallstruktur der humanen Thymidylat-Synthase mit einem an die Dimer-Kontaktfl\u00e4che gebundenen hemmenden Peptid. Die Sekund\u00e4rstruktur des Proteins ist schematisch in Regenbogenfarben dargestellt. Die blauen Linien zeigen die Elektronendichte des gebundenen Peptids, die Atome sind je nach Atomtyp in unterschiedlichen Farben markiert.<\/p>\n

Der wissenschaftliche Artikel im Original:<\/h2>\n

Cardinale et al., Protein-protein interface-binding peptides inhibit the cancer therapy target human thymidylate synthase. PNAS (2011) 27 July 2011 (published online before print).
\ndoi: 10.1073\/pnas.1104829108<\/a><\/p>\n

Pressekontakt:<\/h2>\n

Dr. Peter Saueressig
\nPublic Relations
\nHeidelberger Institut f\u00fcr Theoretische Studien (HITS)
\nTel.: +49-6221-533-245
\nFax: +49-6221-533-198
\npeter.saueressig@h-its.org
\nwww.h-its.org<\/p>\n

Wissenschaftliche Kontakte:<\/h2>\n

Prof. Maria Paola Costi
\nDipartimento di Scienze Farmaceutiche,
\nUniversita degli Studi di Modena e Reggio Emilia,
\nVia Campi 18,
\n41100 Modena,
\nItalien
\nTel.: 0039-0592055125
\nFax: 0039-0592055131
\nmariapaola.costi@unimore.it<\/p>\n

Prof. Stefano Mangani
\nDipartimento di Chimica,
\nUniversit\u00e0 degli Studi di Siena,
\nVia Aldo Moro 2,
\n53100 Siena,
\nItalien
\nTel.: 0039-0577-234255
\nFax: 0039-0577-243233
\nmangani@unisi.it<\/p>\n

Dr. Rebecca Wade
\nMolecular and Cellular Modeling Group
\nHeidelberg Institute for Theoretical Studies (HITS)
\nSchloss-Wolfsbrunnenweg 35
\n69118 Heidelberg
\nDeutschland
\nTel.: +49 6221 – 533 – 247
\nFax: +49 6221 – 533 – 298
\nrebecca.wade@h-its.org<\/p>\n

Universit\u00e4t Modena und Reggio Emilia (UNIMORE)<\/h2>\n

UNIMORE ist eine der \u00e4ltesten Universit\u00e4ten Europas mit heute \u00fcber 20.000 Studierenden. Acht der zw\u00f6lf Fakult\u00e4ten dieser Forschungsuniversit\u00e4t liegen in Modena, darunter auch die Fakult\u00e4t f\u00fcr Biologie und Biotechnologie mit der Abteilung f\u00fcr pharmazeutische Wissenschaften.
\nwww.unimore.it<\/a><\/p>\n

Universit\u00e4t Siena (UNISI)<\/h2>\n

UNISI ist eine der \u00e4ltesten Universit\u00e4ten Italiens und hat heute etwa 20.000 Studierende. Die Universit\u00e4t hat neun Fakult\u00e4ten, darunter auch die mathematisch-naturwissenschaftliche Fakult\u00e4t mit der Abteilung f\u00fcr Chemie.
\nhttp:\/\/www.unisi.it<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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