Verloren im Gedränge? Wie Crowding die Proteinbindung von Arzneistoffen beeinflusst

Makromolekulares Crowding, wie es beispielsweise im Inneren biologischer Zellen auftritt, hat einen tiefgreifenden Einfluss auf die Wechselwirkungen zwischen Molekülen. Wie es jedoch die Geschwindigkeit und den Ablauf der Bindung von Wirkstoffen an ihre Zielmoleküle beeinflusst, ist bislang weitgehend unerforscht.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie haben Forschende der Gruppe „Molecular and Cellular Modelling“ (MCM) am Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS) ein neuartiges Simulationsverfahren für die Brownsche Dynamik entwickelt, das verschiedene Auflösungsstufen miteinander verbindet. Damit werden die komplexen Bedingungen in sogenannten Crowding-Umgebungen untersucht, in denen sich viele Moleküle auf engem Raum befinden. Dazu kombinieren sie atomistische und coarse-grained Darstellungen, um zu simulieren, wie Moleküle miteinander wechselwirken und sich zu molekularen Komplexen zusammenlagern.

„Durch Simulationen von Protein-Molekül-Komplexen in Umgebungen unterschiedlicher Dichte und mit verschiedenen makromolekularen Bestandteilen haben wir festgestellt, dass eine hohe Teilchendichte konkurrierende Effekte auslöst“, erklärt Riccardo Beccaria, einer der Erstautoren der Studie.

Andere Makromoleküle können die Bindungen behindern, indem sie die Zielstellen blockieren und die Diffusion der Moleküle verlangsamen. Die Simulationen zeigten jedoch, dass eine hohe Molekülkonzentration die Wechselwirkung zwischen Molekülen auch steigern kann. „Mechanismen wie ‚Molecular Channeling‘ und ‚Electrostatic Caging‘ können dazu führen, dass Moleküle länger in unmittelbarer Nähe zueinander bleiben. Dadurch steigt die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Bindung“, fügt Beccaria hinzu.

Darüber hinaus zeigt die Studie, dass Crowding nicht nur die Geschwindigkeit, mit der Moleküle interagieren, sondern auch ihre Bindungswege grundlegend verändert. „Diese Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, den Einfluss verdichteter Umgebungen auf biomolekulare und therapeutische Wechselwirkungen zu berücksichtigen“, sagt HITS-Gruppenleiterin Rebecca Wade.

Grafische Darstellung: Vom Modell eines crowded Systems zu multiskaligen Simulationen, die mechanistische Einblicke liefern

Publikation:

Beccaria R, Muniz-Chicharro A, Wade RC.
Multiscale Brownian dynamics simulations reveal effects of macromolecular crowding on protein-ligand association (29 Mai 2026)
www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2617950123

Wissenschaftlicher Kontakt:

Prof. Dr. Rebecca Wade
Molecular and Cellular Modeling group
Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS)
Tel.: +49 6221 533 245
rebecca.wade@h-its.org

Riccardo Beccaria
Molecular and Cellular Modeling group
Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS)
riccardo.beccaria@h-its.org

Medienkontakt:

Angela Michel
Head of Communications
Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS)
angela.michel@h-its.org