Computergestützte Onkologie: Die Erforschung von Dickdarmkrebs

22.07.2021

Dickdarmkrebs ist weltweit eine der häufigsten Krebsarten bei Männern und Frauen. Aufgrund der mikroskopischen Größe der Strukturen im Dickdarm, aus denen Krebs entsteht, sind die genauen biologischen Prozesse während der Krebsentstehung klinisch unklar. Heidelberger und Leipziger Forscherinnen und Forscher haben nun mit Hilfe von Computersimulationen diese biologischen Prozesse der frühen Darmkrebsentstehung modelliert. Die Simulationen helfen dabei, den sonst unsichtbaren Vorgang der Krebsentstehung zu enträtseln. Die Forschungsergebnisse wurden jetzt in der Sonderausgabe „Frontiers in quantitative cancer modeling“ der Fachzeitschrift „Computational and Systems Oncology“ veröffentlicht.

Der menschliche Dickdarm besteht aus mehreren Millionen Zellen, die sich wie andere stark vermehrende Zellen in unserem Körper schnell teilen. Während der Teilung der Zellen können Mutationen auftreten, die das Verhalten der Zelle verändern.

Bestimmte Arten von Mutationen ermöglichen es der mutierten Zelle, sich häufiger als ihre Nachbarzellen ohne diese Mutation zu teilen. Nach einiger Zeit überwuchern die mutierten Zellen die nicht mutierten Zellen im Dickdarm aufgrund ihrer schnell ansteigenden Zahl. Die mutierten Zellen können sogar eine ganze Dickdarmkrypte (auch Darmdrüse genannt) einnehmen, eine Ansammlung von einigen tausend Zellen in der Dickdarmwand. Diese einzelnen mutierten Krypten können sich dann zu einem Polypen oder Adenom (präkanzeröse Gewebeformationen, nach denen bei der Koloskopie gesucht wird) oder sogar zu einem Krebs entwickeln.

Aktuelle Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass bestimmte mutierte Krypten der Ursprung von Dickdarmkrebs sind. Daher ist die Analyse dieser Mutationsprozesse innerhalb einer Krypte essenziell für das Verständnis der frühen Krebsentwicklung und kann erhebliche Auswirkungen auf die Krebsprävention haben. Da die Dickdarmkrypten jedoch zu klein und zu zahlreich sind, können Wissenschaftler/-innen diese genauen Entstehungsprozesse beim Menschen nicht direkt beobachten.


Ein Team aus Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus Heidelberg und Leipzig hat nun ein Rechenmodell erstellt, um diese Mutationsprozesse innerhalb einer Dickdarmkrypte am Computer zu simulieren. Anhand dieser Computersimulationen lässt sich analysieren, ob und wie schnell verschiedene sogenannte Treibermutationen, die eine Schlüsselrolle bei der Krebsentstehung spielen, eine Krypte übernehmen. Die Forscherinnen und Forscher konzentrierten sich bei ihrer Arbeit auf das Lynch-Syndrom, eine genetische Erkrankung, die zu einem erhöhten Risiko für Darmkrebserkrankungen führt. Die Simulation wurde im Rahmen der Initiative „Mathematik in der Onkologie“ unter Beteiligung von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des HITS, der Universität Heidelberg und des Universitätsklinikums Heidelberg durchgeführt. Die Ergebnisse der Arbeit wurden jetzt in der Sonderausgabe „Frontiers in quantitative cancer modeling“ der Zeitschrift Computational and Systems Oncology veröffentlicht. Die beiden Mathematiker Saskia Haupt und Vincent Heuveline (DMQ Gruppe am HITS und EMCL Gruppe an der Universität Heidelberg) haben die Forschungsergebnisse außerdem beim Online SMB Meeting, der Jahrestagung der „Society for Mathematical Biology“ (Gesellschaft für Mathematische Biologie), vorgestellt.

Die Suche nach Mutationen mit Hilfe des Computers

Aufbauend auf bestehenden Ansätzen, die bereits zur Simulation von gesundem Dickdarmgewebe verwendet werden, haben die Forscherinnen und Forscher jetzt auch aktuelle biomedizinische Daten und klinische Beobachtungen in ihr Modell mit einfließen lassen, um die Computersimulationen für die Krypten so realistisch wie möglich zu gestalten. In ihrer Arbeit bestimmte das Forscherteam das Potenzial verschiedener Mutationen, ganze Krypten zu übernehmen, und untersuchte außerdem, wie die Mutationsausbreitung durch die Position der mutierten Zelle innerhalb der Krypte oder durch das Verhalten von Stammzellen beeinflusst wird.

Die nun durchgeführten Simulationen zeigen, dass simulierte Treibermutationen in einer aktiven Stammzelle fast immer innerhalb weniger Wochen die gesamte Dickdarmkrypte einnehmen. Je nach Lage der mutierten Zelle gibt es unterschiedliche Möglichkeiten, sich in der Krypte zu verbreiten, entweder von oben nach unten oder von unten nach oben (siehe Video). Die Forscherinnen und Forscher zeigten in ihren Simulationen, dass beide Szenarien theoretisch möglich sind.

Bottom-up-Prozess einer Treibermutation, die sich in einer Krypte ausbreitet. Die Krypte wird von einer Stammzelle am Boden der Krypte bevölkert. Die Zellen im unteren Bereich der Krypte proliferieren, was zu einer Aufwärtsbewegung der Zellen zum oberen Ende der Krypte führt. Nach einiger Zeit tritt am Boden der Krypte eine erste Treibermutation (hellgrau) auf, der eine weitere Mutation im gleichen Gen (dunkelgrau) folgt. Anschließend breitet sich diese Mutation recht schnell in der Krypte von unten nach oben aus. Dieser gesamte Prozess ist als Bottom-up-Morphogenese bekannt.


Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass in einer Krypte immer eine aktive Stammzelle vorhanden ist, die nach einiger Zeit durch eine benachbarte Stammzelle ersetzt wird. In den durchgeführten Simulationen beobachtete das Team folgendes Szenario: Wird eine mutierte Stammzelle durch eine nicht mutierte Stammzelle ersetzt, ist es möglich, dass die vorherige Mutation die Krypte nicht übernimmt oder sich zumindest die Ausbreitungszeit verlängert. Das bedeutet, dass ein Stammzellaustausch die Intaktheit von Krypten wiederherstellen und zur Beseitigung spezifischer Mutationen beitragen kann, die für Personen mit Lynch-Syndrom von besonderer Bedeutung sind. Mit anderen Worten: Ein Stammzellaustausch könnte erklären, warum einige mutierte Krypten sich nicht weiter zu Krebs entwickeln. Die jetzigen Simulationen stützen somit die Annahme, dass sich krebsartige Gewebsveränderungen beim Lynch-Syndrom spontan zurückbilden können.

Die genaue Vorhersage der Zeitspanne, die für die Übernahme einer Krypte mit bestimmten Mutationen erforderlich ist, bildet die Grundlage für zukünftige Studien. Die Forscherinnen und Forscher werden sich in einem nächsten Schritt insbesondere mit der Zeit befassen, die eine mutierte Krypte benötigt, um eine endoskopisch sichtbare Läsion zu werden. Außerdem werden sie analysieren, wie lange es normalerweise dauert, bis eine Mutation in einer Zelle einer Krypte auftritt. Diese Analysen sind wichtig, um Schätzungen über die Dauer des gesamten Krebsentstehungsprozesses zu erhalten. Mit diesen Erkenntnissen wollen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler dann maßgeschneiderte Behandlungsansätze für Krebspatientinnen und -patienten mit Lynch-Syndrom sowie Menschen mit Lynch-Syndrom unterstützen, die noch krebsfrei sind.

Originalpublikation:

A computational model for investigating the evolution of colonic crypts during Lynch syndrome carcinogenesis, Comput Syst Oncol. 2021; DOI: 10.1002/cso2.1020

Über das HITS

Das Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS) wurde 2010 von dem Physiker und SAP-Mitgründer Klaus Tschira (1940-2015) und der Klaus Tschira Stiftung als private, gemeinnützige Forschungseinrichtung ins Leben gerufen. Das HITS betreibt Grundlagenforschung in den Naturwissenschaften, der Mathematik und der Informatik. Dabei werden große, komplexe Datenmengen verarbeitet, strukturiert und analysiert und computergestützte Methoden und Software entwickelt. Die Forschungsfelder reichen von der Molekularbiologie bis zur Astrophysik. Die HITS Stiftung, eine Tochter der Klaus Tschira Stiftung, stellt die Grundfinanzierung der HITS gGmbH auf Dauer sicher. Die Mittel dafür erhält sie von der Klaus Tschira Stiftung. Gesellschafter des HITS sind neben der HITS Stiftung die Universität Heidelberg und das Karlsruher Institut für Technologie (KIT). Das HITS arbeitet außerdem mit weiteren Universitäten und Forschungsinstituten sowie mit industriellen Partnern zusammen. Die wichtigsten externen Mittelgeber sind das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) und die Europäische Union.

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